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Científicos descubren cinco nuevos subgrupos de diabetes mellitus

Hasta ahora se hablaba de dos tipos principales de diabetes mellitus: La tipo 1 (aproximadamente 10%), una enfermedad autoinmune en la que el cuerpo no puede producir insulina y por lo general se presenta en la infancia, la tipo 2(85-90%), la más común, que aparece generalmente en la edad adulta y está asociada a un estilo de vida poco saludable y a la obesidad, pero la diabetes tipo 2, en particular, es muy heterogénea, y varias enfermedades menos comunes como diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes de la diabetes en los jóvenes (MODY) y diabetes secundaria. Una clasificación refinada podría proporcionar una herramienta poderosa para individualizar los regímenes de tratamiento e identificar a las personas con mayor riesgo de complicaciones en el momento del diagnóstico. 

Un reciente estudio realizado sobre más de 15.000 pacientes finlandeses y suecos, y publicado el 01 de marzo en la revista «The Lancet Diabetes and Endocrinology», muestra un escenario de la enfermedad mucho más complejo, que podría desencadenar una nueva era de tratamiento personalizado para esta enfermedad. Los investigadores de Universidad de Lund (Suecia), y del Instituto de Medicina Molecular (Finlandia) plantean cinco subgrupos para esta enfermedad que han sido identificados y que  tienen muchas diferencias entre sí y responden a tipos genéticos distintos, incluida la edad a la que se presentan y las variedades de riesgo y complicaciones asociadas, como las enfermedades renales o la ceguera.

Esta nueva clasificación de pacientes sería superior a la clasificación estándar de diabetes, porque identifica a los pacientes con alto riesgo de complicaciones diabéticas en el momento del diagnóstico, proporcionando información sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad y, en última instancia, guiando la elección de la terapia.

La diabetes es una enfermedad crónica que según la Organización Mundial de la Salud (OMS) afecta a 422 millones de personas en el mundo, el 8,5% de la población adulta. Es decir, 1 de cada 11 personas en el mundo tiene diabetes. La enfermedad aumenta además el riesgo de sufrir cardiopatías, ictus, ceguera, fallo renal y amputaciones de las extremidades.

Tradicionalmente se decía que la diabetes está causada por la incapacidad del organismo de producir insulina –diabetes tipo 1– o de utilizar esta hormona de una forma adecuada –diabetes tipo 2–, lo que provoca que la sangre porte un exceso de glucosa que, a la larga, acaba dañando múltiples órganos de todo el cuerpo.

Desde 2008, los investigadores han controlado a 13.720 pacientes recién diagnosticados entre 18 y 97 años de edad. Al analizar una serie de parámetros, los investigadores pudieron distinguir cinco grupos distintos. Además de una clasificación más refinada, los científicos también descubrieron que los diferentes grupos tienen más o menos el riesgo de desarrollar diversas enfermedades secundarias.

Los investigadores hicieron análisis de conglomerados basados en datos de pacientes con diabetes recién diagnosticada (n = 8980) de la cohorte sueca “All New Diabetics in Scania”. Los grupos se basaron en seis variables (auto-anticuerpos glutamato descarboxilasa (GADA), edad al momento del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC), hemoglobina glicosilada (HbA1c) y estimaciones de la evaluación del modelo homoeostático de la función de las células β y resistencia a la insulina) y se relacionaron con datos prospectivos de registros de pacientes sobre desarrollo de complicaciones y prescripción de medicación. Se utilizó regresión de Cox y regresión logística para comparar el tiempo con la medicación, el tiempo para alcanzar el objetivo del tratamiento y el riesgo de complicaciones diabéticas y asociaciones genéticas.

Se identificaron cinco grupos replicables de pacientes con diabetes, que tenían características del paciente significativamente diferentes y el riesgo de complicaciones diabéticas:

• Tipo 1DIABETES SEVERA AUTOINMUNE (DSAI). Se caracteriza como una enfermedad de inicio temprano, un IMC relativamente bajo, un control metabólico deficiente, deficiencia de insulina y presencia de GADA. A grandes rasgos, es la que normalmente se clasifica como de tipo 1. Afecta a las personas cuando son jóvenes y aparentemente saludables y se debe a una enfermedad autoinmune que imposibilita la producción de insulina. Con lo cual, no hay hormonas suficientes para controlar el nivel de azúcar en la sangre.

• Tipo 2DIABETES SEVERA INSULINO-DEFICIENTE (DSID). Son GADA-negativos pero similar al grupo 1: baja edad de inicio, IMC relativamente bajo, baja secreción de insulina (bajo índice HOMA2-B) y control metabólico deficiente. Estos pacientes inicialmente son muy parecidos a los del grupo 1 —también son jóvenes, con un peso y salud aparentemente saludables—, pero tienen dificultades para producir insulina. La diferencia es que no hay un fallo en el sistema inmunológico sino un defecto en sus células beta, las que fabrican la insulina. Estos pacientes tienen el mayor riesgo de ceguera.

• Tipo 3: DIABETES SEVERA INSULINO-RESISTENTE (DSIR). Se caracterizan por resistencia a la insulina (índice HOMA2-IR alto) y alto IMC. Quienes la sufren en general tienen sobrepeso y producen insulina pero el cuerpo no responde a la hormona. Estos pacientes tienen el mayor riesgo de enfermedades renales.

• Tipo 4DIABETES LEVE RELACIONADA CON LA OBESIDAD (DLRO). Se caracteriza por obesidad pero no por la resistencia a la insulina. Identificada principalmente en pacientes con mucho sobrepeso, pero metabólicamente más cercanos a los valores normales que a los del grupo 3.

• Tipo 5DIABETES LEVE RELACIONADA CON LA EDAD (DL. Son mayores que los pacientes en otros grupos, pero mostraron, de forma similar al grupo 4, trastornos metabólicos modestos.

En particular, los individuos en el grupo 3 (más resistente a la insulina) tenían un riesgo significativamente mayor de enfermedad renal diabética que los individuos en los grupos 4 y 5, pero se les había prescrito un tratamiento similar para la diabetes. El grupo 2 (insulina deficiente) tenía el mayor riesgo de retinopatía. En apoyo de la agrupación, las asociaciones genéticas en los grupos difieren de las observadas en la diabetes tipo 2 tradicional.

El grupo más grande de la enfermedad fue una de las formas más moderadas y se observó en personas de edad avanzada, afectando al 39-47% de los pacientes (grupo 5 / diabetes leve relacionada con la edad). La otra forma leve (grupo 4 / diabetes leve relacionada con la obesidad) se observó principalmente en pacientes obesos que caen enfermos a una edad temprana y afectan al 18-23% de los pacientes.

Los cinco subtipos son genéticamente distintos, sin mutaciones, y concluyen que los tipos no son etapas diferentes de la misma enfermedad. La nueva substratificación podría ayudar a adaptar y dirigir el tratamiento temprano a aquellos que se beneficiarían más.

En conjunto, los resultados de este estudio sugieren que este nuevo agrupamiento de pacientes con diabetes de inicio en adultos es superior a la clasificación clásica de diabetes, porque identifica a los pacientes con alto riesgo de complicaciones diabéticas en el momento del diagnóstico y proporciona información sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad, guiando la elección de terapia.

En contraste con los intentos previos de analizar la heterogeneidad de la diabetes, se utilizaron variables que reflejan los aspectos clave de la diabetes que se controlan en los pacientes. Por lo tanto, este agrupamiento se puede aplicar fácilmente tanto a cohortes de diabetes existentes (por ejemplo, a partir de ensayos de fármacos) como a pacientes en clínicas de diabetes.

«Los pacientes más resistentes a la insulina (tipo 3) podrían salir beneficiados con los nuevos diagnósticos, ya que son los que actualmente están peor tratados», señala el profesor Leif Groop, otro de los investigadores.
«Esto permitirá un tratamiento más temprano para prevenir complicaciones en pacientes que están en mayor riesgo de ser afectados», dice Emma Ahlqvist, profesora asociada y autora principal de la publicación.

Los investigadores posteriormente repitieron su análisis en otros tres estudios de Suecia y Finlandia. «El resultado superó nuestras expectativas y estuvo muy relacionado. La única diferencia fue que el tipo 5 era más grande en Finlandia que en Suecia. La progresión de la enfermedad fue notablemente similar en ambos grupos», afirma Leif Groop.
Los investigadores también planean lanzar estudios similares en China e India con personas de diferentes orígenes étnicos. «Esto nos dará aún mejores oportunidades para adaptar el tratamiento a cada individuo», concluye.
 
Mientras que DSAI se superpone con la diabetes tipo 1 y la diabetes autoinmune latente en adultos, DSID y DSIR representan dos formas nuevas y severas de diabetes previamente enmascaradas dentro de la diabetes tipo 2. Sería razonable dirigirse a individuos en estos grupos con tratamiento intensificado para prevenir complicaciones diabéticas.
El riesgo de complicaciones renales aumentó sustancialmente en pacientes con DSIR, lo que refuerza la asociación entre la resistencia a la insulina y la enfermedad renal. La resistencia a la insulina se ha asociado con una mayor sensibilidad a la sal, hipertensión glomerular, hiperfiltración y reducción de la función renal, todas ellas características de la enfermedad renal diabética.

El aumento de la incidencia de la enfermedad renal diabética en este estudio fue a pesar de la HbA1c razonablemente baja, lo que sugiere que la terapia hipoglucemiante no es la forma óptima de prevenir esta complicación. En apoyo de esta hipótesis, los ratones con daño podocitario específico del receptor de insulina, imitando la señalización de insulina reducida observada en pacientes que son resistentes a la insulina, desarrollaron enfermedad renal diabética, incluso durante condiciones normoglucémicas.

Aunque las diferencias en la retinopatía no fueron tan pronunciadas como las de la enfermedad renal diabética, la deficiencia de insulina o la hiperglucemia parecen ser desencadenantes importantes de la retinopatía, con la prevalencia más alta observada en el grupo 2 (DSID).

En conclusión, los resultados del presente estudio sugieren que la información combinada de algunas variables fundamentales para el desarrollo de la diabetes es superior a la medición de un solo metabolito, la glucosa. Mediante la combinación de esta información del diagnóstico con la información en el sistema de atención de la salud, este estudio proporciona un primer paso hacia una estratificación más precisa y clínicamente útil, que representa un paso importante hacia la medicina de precisión en la diabetes. Esta agrupación también allana el camino para los ensayos aleatorios dirigidos a la secreción de insulina en la DSID y la resistencia a la insulina en la DSIR.

Fuentes:

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